In uno studio pubblicato su The Lancet Rheumatology si fa riferimento ad alcuni effetti collaterali (non gravi) da approfondire su scala più ampia
Qualche settimana fa, negli Stati Uniti Robert F. Kennedy jr. ha annunciato l’interruzione ai finanziamenti per la ricerca sui vaccini a mRNA, bloccando milioni di dollari in fondi destinati allo sviluppo di farmaci innovativi destinati non solo a contrastare la diffusione di futuri virus influenzali (e alla prevenzione di potenziali epidemie) ma anche a combattere i tumori. Tutto ciò senza alcuna prova che siano pericolosi o inefficaci, al contrario, la loro affidabilità e le potenzialità dimostrate sono sotto gli occhi di tutti. La scienza però non si basa su pregiudizi e ha il compito di scoprire ogni possibile effetto di un nuovo farmaco, da quelli vantaggiosi a quelli avversi che devono esser compresi e superati. Lo dimostra uno studio apparso su The Lancet Rheumatology e incentrato sugli effetti collaterali delle CAR-T nelle malattie autoimmuni.
SINDROME DA RILASCIO DELLE CITOCHINE E NEUROTOSSICITÁ
Le terapie a base di cellule CAR-T hanno rivelato tutto il loro potenziale in campo oncologico, in modo particolare verso quelle leucemie o linfomi in cui i linfociti B esprimono il recettore CD19: il legame delle CAR-T alle cellule bersaglio scatena il rilascio di molecole – tra cui le perforine – che da una parte uccidono le cellule tumorali e, dall’altra, reclutano altri elementi del sistema immunitario (come le cellule NK o i macrofagi) in grado di distruggere gli elementi considerati ostili. Vari studi hanno confermato i vantaggi derivanti dall’utilizzo di CAR-T nei pazienti affetti da linfoma già sottoposti a una prima linea di trattamento, ciononostante in alcuni di essi sono insorti eventi collaterali anche di tipo grave – come la sindrome da rilascio delle citochine e la neurotossicità – tali da richiedere un intervento d’urgenza mirato (è uno dei motivi per cui le strutture autorizzate alla somministrazione di CAR-T devono essere dotate di posti letto di terapia intensiva, riservati ai pazienti che dovessero sviluppare un evento avverso di tipo severo). Tali situazioni sono legate al profondo ripristino del sistema immunitario indotto dai superlinfociti e, con la crescita del numero di pazienti trattati, l’aggiornamento delle CAR-T e il consolidamento dell’esperienza dei medici nella gestione dell’emergenza, sono progressivamente scesi di intensità. Ma con l’estensione degli studi sulle CAR-T alle malattie autoimmuni la necessità di confrontarsi con possibili nuovi eventi collaterali si è fatta evidente.
IL RUOLO DEI LINFOCITI B E LE CAR-T PER MALATTIE AUTOIMMUNI
Di fatti, i linfociti B non sono coinvolti unicamente nella patogenesi delle malattie onco-ematologiche ma anche di una serie di condizioni autoimmuni e reumatologiche fra cui il lupus eritematoso sistemico (LES), la miosite infiammatoria idiopatica, la dermatomiosite e la sclerosi sistemica. Si stima che le malattie autoimmuni colpiscano tra il 3 e il 5% della popolazione mondiale ma, visto il trend osservato negli anni, queste percentuali potrebbero crescere ulteriormente nel prossimo futuro. Di certo l’evoluzione dei metodi d’indagine – sia strumentali che basati sulla ricerca di anticorpi e autoanticorpi nel sangue – ha contribuito all’incremento delle diagnosi ma va precisato che nell’insieme delle malattie autoimmuni ricadono tanto forme leggere quanto forme aggressive, perennemente resistenti alle terapie, che incidono in maniera notevole sulla qualità di vita di chi ne è affetto.
In questi casi il ricorso ai trattamenti a base di glucocorticoidi ad alte dosi, ciclofosfamide e altri farmaci può non sortire alcun effetto sul decorso della malattia con sintomi che continuano a presentarsi in maniera via via più grave. Pertanto, l’intuizione di ricorrere alle CAR-T dirette contro l’antigene CD19 espresso sui linfociti B è parsa un approccio vincente e lo confermano i risultati degli studi condotti in Germania dal professor Georg Schett, della Friedrich-Alexander-Universität di Erlangen-Nürnbergm, e, in Italia, dal professor Franco Locatelli, dell’IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. A Erlangen, 15 pazienti sono stati trattati con una CAR-T che si è rivelata efficace e sicura contro il LES, la miosite infiammatoria idiopatica e la sclerosi sistemica (ne avevamo parlato qui); In Italia, un analogo risultato è stato ottenuto su pazienti pediatrici.
Risultati molto importanti che hanno suscitato l’entusiasmo della comunità scientifica e dei pazienti. In primo luogo per le remissioni osservate e poi per il fatto che i pazienti sono stati in grado di interrompere l’assunzione del complesso schema di farmaci a cui la malattia li vincolava (queste persone erano obbligate ad assumere i farmaci immunosoppressori per l’intero arco della loro esistenza).
GLI EVENTI AVVERSI: LA SINDROME LICATS
All’interno di questo scenario bisogna però considerare che esiste una differenza tra i pazienti oncologici e quelli affetti da una condizione autoimmune, come quelle poc’anzi elencate. I ricercatori della Friedrich-Alexander-Universität hanno perciò deciso di condurre uno studio osservazionale per approfondire gli effetti collaterali successivi alla terapia con CAR-T nei pazienti con malattie autoimmuni e sono riusciti a definire un nuovo tipo di evento (il nome della sindrome è LICATS che sta per Local Immune effector Cell-Associated Toxicity Syndrome): si tratta di una forma di tossicità localizzata, associata alla deplezione delle cellule B, e distinta dalla sindrome da rilascio delle citochine o dalla recidiva della patologia autoimmune. Nel loro lavoro i medici tedeschi osservano anche che si tratta di effetti diversi da quelli suscitati dall’utilizzo di anticorpi monoclonali che concorrono alla deplezione dei linfociti B circolanti ma non a livello tissutale. “È plausibile che la distruzione delle cellule B nei tessuti inneschi una risposta infiammatoria locale per la rimozione delle cellule morte e dei depositi anticorpali”, scrivono gli autori. E dal momento che l’infiltrazione dei tessuti da parte delle cellule B è un tratto comune alle malattie autoimmuni più che a quelle ematologiche, la differenza nelle reazioni deve essere compresa ed elucidata per consentire una pronta e mirata reazione.
CUTE, RENI E MUSCOLI I SITI PIÚ COLPITI
Per questo è stato condotto uno studio clinico su 39 pazienti affetti da LES (n=20), sclerosi sistemica (n=13) e miopatia infiammatoria idiopatica (n=6) trattati con cellule CAR-T anti-CD19 in due centri tedeschi (Erlangen e Düsseldorf) tra marzo 2021 e ottobre 2024. Ai pazienti erano state somministrate CAR-T di due diversi tipi (MB-CART 19.1, con un dominio di costimolazione 4-1BB, e KYV-101, basato sull’antigene CD28) e prima dell’infusione tutti avevano ricevuto una terapia di linfodeplezione con ciclofosfamide e fludarabina.
L’evento classificato come sindrome LICATS è stato osservato in 30 pazienti (77% del totale), di questi una metà ha presentato un solo LICATS mentre nella restante metà sono stati registrati più LICATS per un totale di 54 eventi, tutti localizzati, e sempre a carico dell’organo già coinvolto dalla malattia. Gli organi maggiormente colpiti sono stati la cute (rash cutaneo nel 35% dei casi), i reni (proteinuria nel 22%) e le articolazioni o i muscoli (19%). Non sono stati osservati eventi avversi in organi non interessati dalle patologie in questione e in tutti i casi è stato possibile attribuire l’insorgenza dell’evento alla deplezione delle cellule B. Non vi sono stati decessi e non sono stati registrati eventi di tipo grave, ma tutti i LICATS osservati si sono risolti nell’arco di una decina di giorni spontaneamente, o in seguito all’assunzione di corticosteroidi.
La causa dei fenomeni LICATS non è del tutto chiaro anche se gli stessi autori ipotizzano possa trattarsi della conseguenza dello stato infiammatorio locale successivo all’uccisione delle cellule B. L’interesse dei clinici era appunto di contestualizzare questo nuovo fenomeno e stabilire che gli eventi LICATS non coincidessero con una riattivazione della patologia autoimmune: l’assenza di autoanticorpi e la tempistica di insorgenza concorrono a confermare questa evidenza, rendendo di fatto inutile una ripresa della terapia immunosoppressiva. In queste situazioni diventa pertanto fondamentale un’attenta sorveglianza clinica.
Sviscerare la natura dei fenomeni LICATS serve a evitare il ricorso a trattamenti inappropriati ma, nel contempo, aiuta a conoscere meglio la profondità d’azione e l’effetto delle CAR-T in relazione a condizioni che si sviluppano attraverso differenti percorsi patologici.
LA PROSPETTIVA DELLE CAR-T ALLOGENICHE
La migliore comprensione di un meccanismo patogenetico è, infatti, necessaria per gestirlo con prontezza ed efficacia e ciò risulta ancora più vero guardando in prospettiva alle CAR-T prodotte da donatore, le quali rappresentano uno dei più promettenti fronti di sviluppo di trattamenti che sfruttano il potenziamento del sistema immunitario per aggredire le cellule considerate “fuori controllo”. Il ricorso a CAR-T “off-the-shelf” permetterebbe di semplificare e rendere più economico il processo di produzione, facilitando l’accesso dei malati alla terapia. È quindi ancora più importante conoscere e prevenire il più possibile qualsiasi forma di evento avverso legato a una forma di trattamento che in un futuro non troppo lontano potrebbe interessare milioni di malati.